Epidemiologia Sono più frequentemente presenti nel sesso femminile (il rapporto femmine:maschi è circa 3:1); nella maggior parte dei casi i primi sintomi tendono a comparire attorno ai 40-50 anni di età.

Sintomi Le principali manifestazioni sono quelle già descritte bene da Meltzer e Franklin: astenia, artralgie, porpora.

Astenia: tradotto dal medichese vuol dire una stanchezza profonda, non giustificata dagli sforzi fisici e psichici in atto. É una fiacchezza che non passa con il riposo. É un sintomo poco specifico, perché presente in molte altre malattie.

Porpora: è un disturbo molto più tipico e meno comune. É costituita dalla comparsa di macchie emorragiche sulla pelle, con colore dal rosso al violaceo, spesso piccole, come capocchie di spillo o lentiggini (petecchie), spesso un po’ in rilievo. Di solito non prudono e non sono dolorose. Nella forma più tipica compaiono a gettate, e recidivano molte volte negli anni; dato che nella sede della petecchia si forma una colorazione ocra, indelebile, i pazienti con porpora da molti anni presentano un colore ocraceo alle gambe, sede preferenziale delle gettate purpuriche, spesso a “calzino”, intensa verso la caviglia, un po’ più sfumata verso il polpaccio, più o meno uniforme o maculata, a seconda della densità delle macchie (e quindi del tempo). La porpora è presente in altre condizioni, e non è sinonimo di crioglobulinemia, anche se la sua presenza va sempre sospettata e ricercata in presenza di porpora tipica. Lo stare in piedi per lungo tempo e gli sforzi scatenano la comparsa delle chiazze, e questo fatto – tipico per le crioglobulinemie – viene spesso interpretato come un indizio di insuffi cienza venosa, ed il paziente è inviato da angiologi, angiochirurghi, viene sottoposto a doppler, esami, terapie mediche e a volte chirurgiche mentre una prima occhiata di un medico esperto potrebbe già orientare verso la diagnosi.

Qualche chiazzetta di porpora può essere normale nel decorso di una crioglobulinemia, ma la ricomparsa di gettate massive indica la necessità di ricorrere ad un controllo medico, per la possibilità di una riacutizzazione di malattia. Nel 15-20% dei pazienti si possono for-mare delle ulcere, a volte profonde, spesso dolorose, con margini netti e rilevati, che frequentemente tardano a cicatrizzare, senza opportuna terapia.

Fenomeno di Raynaud: Un altro fenomeno – non esclusivo della crioglobulinemia è il fenomeno di Raynaud, caratterizzato da attacchi intermittenti di pallore delle dita, con perdita di sensibilità (senso di “dito morto”) e talvolta dolore. Dipende dalla mancanza temporanea di afflusso sanguigno alle dita, per un’ostruzione della circolazione. Fa seguito, alla ripresa del circolo, un rossore accentuato da vasodilatazione, seguito da una colorazione bluastra dovuta al rallentamento del circolo, che condiziona il colorito cianotico del sangue. Le due ultime fasi riproducono bene quel che succede dopo aver tenuto le mani a lungo nella neve, o le manifestazioni dell’acrocianosi, più nota con il nome di “geloni”.

L'acrocianosi è un fenomeno molto frequente, ma pressoché sempre innocuo. Il fenomeno di Raynaud vero è quello che inizia con le dita bianche, cadaveriche, e con la sensazione di dito morto. Le crisi vengono classicamente scatenate dal freddo, dalle emozioni intense e dal fumo. Dipendono da uno spasmo dei vasi capillari che si risolve spontaneamente o per riscaldamento. In altre situazioni - rare per la verità, particolarmente nella famiglia delle crioglobulinemie di tipo I – le crioglobuline possono precipitare all’interno dei vasi ed ostruirli, dando una ischemia permanente, cioè una diminuzione notevole del flusso sanguigno, con cute pallida, fredda, sudorazione persistente, porpora e lesioni cutanee di varia gravità, fino a vere e proprie ulcere necrotiche.

Artralgie ( = dolore dell’'articolazione senza segni di infiammazione): il dolore può durare ore o giorni, vaga da una articolazione all’altra, essendo più frequentemente interessate le mani, i polsi, le ginocchia, le caviglie, i piedi, le spalle. Può essere un doloretto lieve o tale da compromettere temporaneamente l’uso dell’articolazione. A volte il dolore non è percepito all’articolazione, ma alla muscolatura, o più profondamente, nell’osso, soprattutto agli arti superiori. Può essere interessato il cingolo scapolare (la cintura superiore del torace, comprese le spalle) con un dolore prevalentemente notturno e con rigidità marcata mattutina. Più raramente ancora si possono avere vere artriti, cioè dolore fisso ad un’articolazione, con i segni dell’infiammazione (calore, gonfiore, rossore, limitazione marcata dei movimenti): queste artriti non diventano mai croniche, non deformano le articolazioni e quindi non conducono mai ad invalidità.

Neuropatie: L’interessamento infiammatorio dei nervi dà luogo alla polineuropatia (= sofferenza di molti nervi) tipica delle crioglobulinemie. La nevrite, cioè l’infiammazione di un nervo, provoca disturbi della sensibilità (polineuropatie sensitive), con bruciore, dolore puntorio, acuto, sensazioni alterate, come di ragnatela o formicolio, alterazione della percezione del tatto, del caldo e del freddo (parestesie). Stimoli anche lievi come il sottile sfregamento dei pantaloni, possono diventare fastidiosi. A volte la neuropatia interessa le fibre che portano i comandi per i movimenti (polineuropatia motoria); in tal caso la forza muscolare dei distretti colpiti può indebolirsi (paresi), o abolirsi del tutto (paralisi). La neuropatia motoria severa è rara, ma quando si presenta va subito riferita al medico perché necessita di trattamenti immediati, che possono consentire il ripristino della funzione. Il segno più classico è l’incapacità di sollevare il piede, che cade durante la marcia, obbligando a sollevare molto il ginocchio per non inciampare. Più spesso la neuropatia è mista, sensitiva e motoria, ma con prevalenza dei disturbi sensitivi, così che si hanno molte parestesie fastidiose, ma pochi disturbi motori gravi, spesso una debolezza generalizzata agli arti inferiori con riduzione delle masse muscolari dopo molti anni di malattia. La febbricola è frequentemente registrata dal paziente, con andamento capriccioso, saltuario, più spesso nelle ore serali, in corrispondenza delle riacutizzazioni, o come fluttuazione spontanea. Non è un fenomeno allarmante, e non ha bisogno di essere trattata. Diverso è il caso dell’in-sorgenza di temperatura elevata, con malessere generalizzato, e più o meno accentuati sintomi cutanei o articolari: è un segno di acuzie e va segnalato al medico.

Sintomi più generali e meno tipici, come la riduzione dell’appetito (anoressia), i disturbi digestivi, un modesto calo ponderale, doloretti e “coliche” addominali, possono comparire e fluttuare in ogni momento, senza però dover destare preoccupazione. Vanno riferiti invece eventuali dolori addominali violenti, che si ripetono o che perdurano in modo significativo.

L’interessamento degli organi è limitato, nelle crioglobulinemie, a diversi distretti.

Rene: la sua compromissione è frequente, ma non obbligatoria in tutti i pazienti. É sicuramente la più importante perché il rene ha limitati poteri di guarigione, che fanno sì che debba essere tempestivamente curato. Il più delle volte l’interessamento renale è del tutto asintomatico, e può essere scoperto solo con l’esame delle urine (presenza di sangue, proteine) o della funzione renale (creatinina). Questi devono perciò essere sempre eseguiti, con regolarità tri-quadri-mestrale, anche in periodi di buona salute.

Altre volte compare una riduzione della quantità delle urine, associata a gonfiore (edema) molle e pallido delle gambe e del volto, specie attorno agli occhi, legato alla perdita di albumina nelle urine: questi sintomi vanno rapidamente segnalati al medico. La pressione arteriosa va controllata periodicamente: l’innalzamento stabile dei livelli di pressione massima o minima deve essere indagato perché potrebbe dipendere anch’esso dalla presenza di insufficienza renale, e comunque va trattato, come in qualsiasi altra persona.

Ghiandole salivari: è frequente l’interessamento infiammatorio delle ghiandole salivari (parotide, sottomascellare, sublinguali) e lacrimali che producono un senso di “secchezza della bocca” (xerostomia) e di “sabbia negli occhi” (xeroftalmia). La sindrome da “secchezza di occhi e bocca”, detta “sindrome sicca”, o sindrome di Sjogren, dal nome del medico che l’ha studiata per primo, è frequente in reumatologia, e può accompagnarsi ad altre malattie, come l’artrite reumatoide, o essere presente come malattia a se stante. Anch’essa si associa a dolori articolari, alterazione degli esami del sangue indicatori di infi ammazione e dei fattori reumatoidi, e perciò diventa difficilmente distinguibile da quella associata alle crioglobulinemie, se non si studia con attenzione. È compito di un medico specialista fare la giusta diagnosi, e pertanto i pazienti con “sindrome sicca” devono essere valutati attentamente, e da personale qualifi cato.

Fegato: data la presenza del virus dell’epatite, l’interessa-mento del fegato è presente in quasi tutti i paziente, anche se con gravità diversa dall’uno all’altro. Le caratteristiche dell’epatopatia ( = malattia del fegato) viaggiano indipendentemente dalla presenza delle crioglobuline, e non si influenzano reciprocamente, così che il malato crioglobulinemico ha, per il proprio problema epatico, la stessa diagnosi, sintomatologia, trattamento, prognosi ed evoluzione che, per lo più, avrebbe anche senza crioglobuline. L’interessamento epatico va dunque studiato per bene, documentato con la biopsia, e seguito parallelamente a quello crioglobulinemico.

Midollo osseo e sistema linfatico: le cellule linfatiche che producono le crioglobuline sono contenute nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza (che è spesso ingrossata), oltre che in altre sedi del sistema linfatico; sono presenti anche nel fegato. Crescono più di quello che dovrebbero, e non tendono a scomparire nel tempo, ma di solito se ne stanno lì buone, per tutta una vita, senza causare danni oltre a quelli derivati dalla produzione di crioglobuline. Nel 5-10% circa dei pazienti possono risvegliarsi e proliferare, causando ingrossamento ulteriore della milza e dei linfonodi, oltre a sintomi generali, quali febbre, dimagrimento, prurito, sudorazioni notturne, malessere generale, spesso accentuazione dei disturbi provocati dalle crioglobuline, che vengono prodotte in maggior quantità. Ci può essere cioè l’evoluzione verso un linfoma. Questi casi vanno rapidamente trattati per ridurre la proliferazione cellulare. Dato che spesso i sintomi compaiono solo in situazioni avanzate, la biopsia dell’osso va sempre fatta all’inizio e può essere ripetuta, negli anni successivi, in base alle necessità diagnostiche e cliniche.